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  • 一針 1400 萬藥物,相關論文遭撤稿,如何看待?

    2022-10-09 23:51 | 云南生活網

    2022 年 10 月 6 日,Nature Biotechnology(IF=68)以「數據不準確」為由,撤回了「Zolgensma」的一篇臨床前研究。

    此藥是諾華(Novartis)旗下的 AAV 基因治療藥物,用于治療 2 歲以下兒童的脊髓性肌萎縮癥(SMA)。Zolgensma 每劑價格為 210 萬美元(約合人民幣 1400 萬元),一次性靜脈給藥即可,曾因費用過高而在業界引發爭議。

    圖片來源:Nature Biotechnology

    脊髓性肌萎縮癥(SMA)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性神經肌肉疾病,90% 患 SMA 的嬰兒難以活過 2 歲。

    浙江大學附屬兒童醫院神經內科主任醫師毛姍姍介紹:「從臨床治療學角度來看,自 2016 年起 SMA 的疾病修正治療(disease modifying therapy,DMT)藥物已陸續上市。全球首個治療 SMA 的 DMT 藥物為諾西那生(nusinersen),2019 年 5 月,首個基因替代治療藥物 Zolgensma 也在國外上市。

    2021 年 6 月,小分子藥物利司撲蘭口服溶液用散在中國上市,同時,國內還在開展針對晚發型 SMA 的基因治療國際多中心臨床試驗,盡管國外已經批準兩歲以內 SMA 患兒使用基因治療,但對于兩歲以上患兒來說,其療效是否明確仍有待探索。

    目前國內上市的只有諾西那生鈉注射液和利司撲蘭口服溶液用散兩種藥物,而基因治療在國外又已經用于臨床實踐,諸多 SMA 家長還是對此抱有很大期待?!?/p>

    此次論文撤稿會對這款備受期待的藥物,帶來怎樣的影響呢?

    有何影響?

    早在 2019 年,FDA 曾公布該藥物的一起早期動物實驗數據存在篡改問題。FDA 指出,數據問題雖系主動通報,但 AveXis Inc.公司(2018 年被諾華收購)早在藥品上市前就已知情,卻直至產品獲批后才通知 FDA。

    該事件一度引發各界熱烈討論。然而 2020 年 3 月,美國 FDA 表示這些數據不會影響 Zolgensma 的安全性或有效性,故而關閉了對此案的調查。

    圖片來源:RAPS

    而Nature Biotechnology此次撤回的文章為 2010 年發布的 Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN。

    2021 年,該文章的作者提醒期刊注意文中圖 1e 處存在不準確之處:該圖為一條 Kaplan-Meier 曲線,代表接受 scAAV9-SMN 基因治療或對照 scAAV9-GFP 載體的脊髓性肌萎縮癥小鼠的存活率。

    2022 年,文章作者提供了該圖的源數據文件,證實其報告的小鼠壽命、將動物納入或排除出具體分析的流程存在多處出入。尤其值得注意的是,原文章中報告 6 只接受基因治療的小鼠存活了 250 多天,但實際僅有 1 只。

    因此,雜志編輯與審稿人員判斷該文章的數據已經不再充分可信,決定撤稿。

    結合實際研究內容與期刊態度,毛姍姍醫生認為,該稿件撤回對臨床的影響可能相對有限:「從這篇稿件撤銷事件來看,文章內容主要涉及為臨床前研究,而事實上,因為基因治療的后續臨床數據比較可觀,即使該臨床前數據問題作者一年前已提醒期刊注意,目前看來的結果也僅為撤稿,未給予諾華公司及其產品更嚴重的處罰。

    事實上,諾華公司在國內已開始針對晚發型 SMA 患兒開展基因治療臨床試驗,發生這樣的撤稿事件,SMA 患者群體勢必將產生一定顧慮。但對于醫生來說,更重要的是與患者進行詳盡溝通,如實告知。大部分家長還是愿意『搏一下』,因為他們可能更多關注臨床試驗的數據。

    回到該藥物本身,國外已有較多臨床數據披露。

    據美國臨床試驗注冊庫,2014 年諾華開始了一項評估靜脈注射 AVXS-101(商品名:Zolgensma)治療 1 型脊髓性肌萎縮癥 (SMN1)安全性和有效性的試驗。

    結果顯示,為 6 個月之前出現臨床癥狀患兒使用 Zolgensma,輸注后 1 月 使用費城兒童醫院神經肌肉疾病嬰兒測試 CHOP INTEND 評估患兒運動功能,患兒有顯著改善。

    圖片來源:Novartis

    JAMA Neurology2021 年發表了一篇題為 Five-Year Extension Results of the Phase 1 START Trial of Onasemnogene Abeparvovec in Spinal Muscular Atrophy 的文章。在這項研究中,13 名 SMA 1 型患兒接受了單次低劑量或常用劑量的 onasemnogene abeparvovec(商品名:Zolgensma)治療,觀察了給藥后 6.2 年。

    研究結果指出,對于接受常用劑量治療的患者,onasemnogene abeparvovec 能夠提供持續、持久的療效,所有患者均存活,并且無需永久通氣。8 名患者(62%)報告了嚴重不良事件,但未報告任何特別關注不良事件,暫未發現肝酶升高、血液系統疾病、新發惡性腫瘤或自身免疫性疾病等情況。

    而鑒于其急性嚴重肝損傷、急性肝功能衰竭和轉氨酶升高的風險,美國 FDA 也在其說明書上增添了一處黑框警告。

    圖片來源:美國 FDA

    資深制藥行業從業者柯楠(化名)認為:「從撤稿聲明看,受影響的主要是試驗模型動物的療效數據,并未推翻 Zolgensma 的作用機制。藥物研發工作中,由作用機制向實際臨床獲益的轉化,更多取決于臨床試驗和應用的結果。

    Zolgensma 目前積累的臨床數據(超過 2000 例患者接受治療),已經證實了其療效。因此這一撤稿,不會對該藥物產生巨大影響。而監管機構對動物試驗數據主要關注安全性,療效數據瑕疵也不太可能引起嚴重后果。

    藥物:服務患者

    就在今年 1 月,Zolgensma(OAV101 注射液)獲得了中國的臨床試驗默示許可。此前在 2021 年 10 月 21 日,該藥在中國提交的臨床試驗申請得到受理 。

    所謂「臨床試驗默示許可」,意為申請人提交臨床試驗申請后,60 日內未收到否定或質疑意見,自動獲得的批準。這種「到期默認制」自 2018 年 7 月 27 日國家藥監局發布關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告后開始。

    這也意味著該藥物距離應用又更近一步。

    回到患者角度,毛姍姍醫生認為,疾病的長久折磨使他們不會輕易放棄希望:「基因治療目前尚未在國內上市,但國內也有一些本土企業開始研發基因治療藥物,部分已進入 I 期臨床試驗。

    對于患兒來說,智力完全正常、但肢體越來越無力、生活質量逐漸下降的艱難超乎常人想象。因此如果有治療藥物,不管是基因治療,還是諾西那生或者利司撲蘭,只要是疾病修正治療的藥物,對他們來說都是『新生』的希望。

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